Role of non-coding RNAs in non-aging-related neurological disorders

Protein coding sequences represent only 2% of the human genome. Recent advances have demonstrated that a significant portion of the genome is actively transcribed as non-coding RNA molecules. These non-coding RNAs are emerging as key players in the regulation of biological processes, and act as "fine-tuners" of gene expression. Neurological disorders are caused by a wide range of genetic mutations, epigenetic and environmental factors, and the exact pathophysiology of many of these conditions is still unknown. It is currently recognized that dysregulations in the expression of non-coding RNAs are present in many neurological disorders and may be relevant in the mechanisms leading to disease. In addition, circulating non-coding RNAs are emerging as potential biomarkers with great potential impact in clinical practice. In this review, we discuss mainly the role of microRNAs and long non-coding RNAs in several neurological disorders, such as epilepsy, Huntington disease, fragile X-associated ataxia, spinocerebellar ataxias, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and pain. In addition, we give information about the conditions where microRNAs have demonstrated to be potential biomarkers such as in epilepsy, pain, and ALS.

The relative frequency of common neuromuscular diagnoses in a reference center / Frequência relativa de diagnósticos neuromusculares comuns em um serviço de referência

ABSTRACT The diagnostic procedure in neuromuscular patients is complex. Knowledge of the relative frequency of neuromuscular diseases within the investigated population is important to allow the neurologist to perform the most appropriate diagnostic tests. Objective: To report the relative frequency of common neuromuscular diagnoses in a reference center. Methods: A 17-year chart review of patients with suspicion of myopathy. Results: Among 3,412 examinations, 1,603 (46.98%) yielded confirmatory results: 782 (48.78%) underwent molecular studies, and 821 (51.21%) had muscle biopsies. The most frequent diagnoses were: dystrophinopathy 460 (28.70%), mitochondriopathy 330 (20.59%), spinal muscular atrophy 158 (9.86%), limb girdle muscular dystrophy 157 (9.79%), Steinert myotonic dystrophy 138 (8.61%), facioscapulohumeral muscular dystrophy 99 (6.17%), and other diagnoses 261 (16.28%). Conclusion: Using the presently-available diagnostic techniques in this service, a specific limb girdle muscular dystrophy subtype diagnosis was reached in 61% of the patients. A neuromuscular-appropriate diagnosis is important for genetic counseling, rehabilitation orientation, and early treatment of respiratory and cardiac complications.

RESUMO O procedimento diagnóstico neuromuscular é complexo. O conhecimento da frequência relativa das doenças neuromusculares em uma população é importante para utilização dos testes diagnósticos mais apropriados. Objetivo: Relatar a frequência relativa de doenças neuromusculares em um centro de referência. Métodos: Revisão de prontuários de pacientes com suspeita de miopatia em 17 anos. Resultados: Dentre 3412 exames, 1603 (46,98%) foram confirmatórios: 782 (48,78%) estudos moleculares e 821 (51,21%) biópsias musculares. Os diagnósticos mais frequentes foram: distrofinopatia 460 (28,70%), mitocondriopatia 330 (20.59%), atrofia muscular espinhal 158 (9,86%), distrofia muscular cintura-membros 157 (9,79%), distrofia miotônica de Steinert 138 (8,61%), distrofia muscular face-escápulo-umeral 99 (6,17%) e outros diagnósticos 261 (16,28%). Conclusão: Utilizando as técnicas diagnósticas atualmente disponíveis em nosso serviço, o diagnóstico específico do subtipo de distrofia muscular cintura-membros foi obtido em 61% dos pacientes. O diagnóstico neuromuscular apropriado é importante para o aconselhamento genético, orientações de reabilitação e tratamento precoce de complicações respiratórias e cardíacas.

Ocorrência do SNP c.767G>T no gene DNM1responsável pelo colapso induzido pelo exercício em cães da raça Labrador Retriever no estado de São Paulo / Occurrence of DNM1 SNP c.767G>T responsible for exercise-induced collapse in Labrador Retriever in the Sao Paulo state

O colapso induzido pelo exercício (EIC) é considerado uma síndrome autossômica recessiva que afeta principalmente cães da raça Labrador Retriever. A doença é caracterizada por fraqueza muscular e colapso após exercício intenso. Usualmente, ocorre recuperação clínica após o episódio, mas alguns animais podem vir a óbito. Os sinais clínicos são decorrentes do polimorfismo de base única (SNP) c.767G>T no gene Dynamin 1 (DNM1). O objetivo deste trabalho foi determinar a ocorrência deste SNP em 321 cães da raça Labrador Retriever do Estado de São Paulo. Primers específicos para a amplificação de todo o exon 6 do gene DNM1 foram usados nas PCRs utilizando DNA a partir de amostras de sangue ou swab bucal, a avaliação final foi realizada com sequenciamento direto dos produtos da PCR. Dentre os 321 animais estudados, 3,4 % (11/321) eram homozigotos para o SNP c.767G>T no gene DNM1 e 24,6% (79/321) eram heterozigotos. Somente um dos 11 animais homozigotos apresentavam sinais clínicos compatíveis com a EIC. Este é o primeiro estudo sobre a ocorrência deste SNP no Brasil e considerando que quase 25% dos animais estudados eram heterozigotos, a genotipagem dos animais para este SNP pode ser importante antes dos acasalamentos para cães desta raça. A EIC deve ser considerada nos diagnósticos diferenciais de enfermidades neuromusculares em cães da raça Labrador Retriever.

The exercise-induced collapse (EIC) is considered an autosomal recessive syndrome that mainly affects Labrador Retriever dogs. The disease is characterized by muscle weakness and collapse after intense exercise. Recovery usually occurs after exercise but some animals may die. The clinical signs occurs due to the single-nucleotide polymorphism (SNP) c.767G>T in Dynamin 1 (DNM1) gene. The aim of this study was to evaluate the occurrence of this SNP in 321 Labrador Retriever dogs from São Paulo state. Specific primers for amplification of the entire exon 6 of the DNM1 gene were used in a PCR performed with DNA from blood or buccal swab samples, direct sequencing was performed for the final evaluation. Among 321 animals studied, 3.4% (11/321) of animals were homozygous for the DNM1 SNP (c.767G>T) and 24.6% (79/321) were heterozygous. Only one of the 11 homozygous animals in this study had previous clinical signs compatible with this disease. This is the first study that evaluated the occurrence of DNM1 SNP (c.767G>T) gene in Brazil and considering that almost 25% of the studied animals were heterozygous, the routinely evaluation of this SNP may be important before this breed mating The EIC should be include in the differential diagnosis of neuromuscular diseases in Labrador Retriever dogs.

Enfermedades neuromusculares en el adolescente: síntomas y signos clínicos orientadores al diagnóstico / Clinical approach to the diagnostic evaluation of hereditary and acquired neuromuscular diseases in adolescence

La Enfermedades Neuromusculares (ENM) son un conjunto de enfermedades con síntomas clínicos que varían según la edad de presentación y el tipo de afectación primaria (mús- culo, unión neuromuscular, nervios o motoneurona inferior). Los pacientes en la segunda década de la vida, edad en la que se desarrolla la adolescencia, presentan síntomas diferentes de la hipotonía o retraso en los hitos motores, propios de las ENM en edades mas tempranas. En este período es necesario mantener un alto nivel de sospecha clínica porque los signos y síntomas de las ENM pueden ser sutiles, de lenta evolución y no ser referidos directamente por el paciente afectado. Esta situación favorece el subdiagnóstico y diagnóstico tardío de estas afecciones. Conocer estos síntomas y signos favorece la sospecha y diagnóstico precoz así como un manejo y cuidados apropiados según cada patología. En esta revisión se hace énfasis en el amplio espectro de la sintomatología que debe ser considerada cuando se sospecha la existencia de una ENM.

Neuromuscular disorders (NMD) include a multiplicity of different diseases with variable clinical symptoms according to age of presentation and type of primary involvement (muscle, neuromuscular junction, nerve or spinal motor neuron). Patients in their second decade of life, when adolescence arises, have distinctive symptoms different from hypotonia or motor milestone developmental delay, which are commonly seen in the early childhood. To be attentive to this clinical diversity is important in order to suspect a NMD, since occasionally the signs or symptoms can be subtle and potentially overlooked by the clinician until later in life. In this review we emphasize the broad spectrum of symptomatology that should be considered when suspecting a NMD during adolescence, to enhance the recognition of these pathologies and be aware of them for a better and earlier workup.

Avances en el diagnóstico y manejo de las enfermedades neuromusculares / Advances in the diagnosis and management of neuromuscular diseases

Las enfermedades neuromusculares (ENM) hereditarias son un conjunto de diversas patologías que debido a la identificación de nuevas proteínas y genes implicados en su etiopatogenia, constituyen entidades clínicas en constante evolución y expansión. Estos avances han permitido comprender mejor los mecanismos patológicos y han impulsado el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas y numerosas investigaciones centradas en tratamientos más específicos. Los clásicos límites entre unas y otras afecciones se han transformado en fronteras menos nítidas, al conocer que diversas manifestaciones fenotípicas pueden corresponder a la alteración de un mismo gen y a la inversa que un mismo síndrome puede ser originado por la alteración de diferentes genes. Este artículo describe las principales proteínas y genes relacionados con las ENM, su clasificación y los avances en el diagnóstico y tratamiento de algunas de las más representativas: la distrofia muscular de Duchenne, la atrofia muscular espinal y las laminopatías.

Extraordinary breakthroughs in the molecular pathogenesis of inherited neuromuscular diseases have resulted evolving genetic classification of neuromuscular disorders and the development of new diagnostic tools. This remarkable progress has introduced new genetic tests and has raised the real possibility of new and more specific therapeutics strategies for these conditions. This review focus on the different groups of proteins currently recognized as being involved in myopathies and muscular dystrophies and discuss some clinical and therapeutical aspect of the Duchenne muscular dystrophy, spinal muscular dystrophy and laminopathies as representatives models.

Distrofias musculares: estudio epidemiológico / Muscular dystrophy: epidemiological study

Se informan los hallazgos epidemiológicos de 78 pacientes con diagnóstico de distrofia muscular, cuyas biopsias fueron analizadas en la Sección de Neuropatología del Instituto Anatomopatológico de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, durante el lapso comprendido entre los años 1985 y 1994. Para ellos se revisaron las historias clínicas de todos los casos. A pesar de que los resultados se basan en las biopsias recibidas y con diagnóstico positivo para la enfermedad, los datos obtenidos de un estudio epidemiológico, en vista de la escasez de literatura al respecto en Venezuela, En nuestro material las distrofias más frecuentes fueron las ligadas al cromosoma X y de ellas la distrofia de Duchenne con 40 casos y la de Becker con 3 casos. La mayoría de los pacientes nacieron en el Distrito Federal (19 casos). Le sigue el Estado Sucre con 3 casos. Tuvimos 9 casos de distrofia rizomélica e igual número de distrofia miotónica, las cuales no mostraron predilección por ningún área geográfica en particular. La distribución por sexo y grupos etarios corresponden a lo descrito en la literatura mundial. La distrofia congénita se presentó en 8 de nuestros casos, con mayor frecuencia en el Distrito Federal. Encontramos un solo caso de miopatía distal y el paciente era extranjero

Perspectivas em doenças neuromusculares: 1. Distrofia muscular de Duchenne / Perspective in neuromuscular diseases: 1. Duchenne muscular dystrophy

Nos últimos anos, as pesquisas em doenças neuromusculares tiveram um avanço, muito grande, graças à genética, imunologia e comprovaçåo de diversas hipóteses do passado. Fica muito difícil falar sobre todos os avanços dos últimos anos e cobrir todos os pontos, numa área que se encontra em plena evoluçåo, em uma única conferência. Portanto, decidi abordar alguns aspectos que acho importante e que teråo repercussöes no futuro

Inherited neuromuscular diseases in the mouse: a review of the literature

Existem inúmeras doenças neuromusculares que acometem seres humanos. A grande maioria delas é insuficientemente conhecida quanto a mecanismos fisiopatológicos e tratamentos adequados. A limitaçäo na manipulaçäo experimental em <> faz-nos procurar meios alternativos para o estudo dessas doenças, tais como animais experimentais com distúrbios neuromusculares geneticamente transmitidos. Estes mutantes constituem fonte inesgotável e valiosa de informaçöes quanto a mecanismos fisiopatogênicos e processos patológicos básicos em doenças neuromusculares. Entre as diversas espécies animais afetadas por distúrbios neuromusculares o camundongo é de particular interesse devido ao seu baixo custo de manutençäo, rápida reprodutividade e pequeno tamanho, o que permite amplos estudos morfológicos a custos acessíveis. Nesta revisäo analisamos 20 camundongos mutantes com distúrbios afetando nervo periférico, musculo esquelético ou junçäo neuromuscular. Aspectos géneticos, clínicos e patológicos säo discutidos na intençäo de oferecer informaçäo atualizada sobre essas mutaçöes animais, muitas das quais de grande interesse como modelos experimentais de doenças neuromusculares humanas

Aplicación de las técnicas de ingeniería genética al asesoramiento genético y prevención de las enfermedades neuromusculares / Application of genetic engineering techniques for genetic counseling and neuromuscular diseases prevention

La aplicación de las técnicas de ADN recombinante a la Medicina abre nuevos horizontes en la investigación de la patología en Genética Humana. Las posibilidades de conocer si el embrión está afectado, si una persona es portadora de un gen recesivo para una determinada enfermedad que implique el riesgo de tener hijos afectados o un gen dominante cuyo efecto se observará recién en la edad adulta, significan un enorme avance en el conocimiento de los mecanismos subyacentes en esos desórdenes así como de su prevención